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Una pillola da assumere una volta al giorno, ancora in fase avanzata di sperimentazione, ha ridotto l'emoglobina glicata di oltre l'1,7% in 52 settimane su 1.698 adulti con diabete di tipo 2. Si chiama orforglipron, è sviluppata da Eli Lilly, e nei dati appena pubblicati ha superato la semaglutide orale sia nel controllo della glicemia sia nella perdita di peso.
Il farmaco appartiene alla classe dei glucagon-like peptide-1 (GLP-1), molecole che imitano un ormone rilasciato naturalmente dopo i pasti. Questo ormone segnala sazietà al cervello, rallenta lo svuotamento dello stomaco e stimola la secrezione di insulina dal pancreas. È lo stesso meccanismo sfruttato da semaglutide, commercializzata come Wegovy e Ozempic, che negli ultimi anni ha cambiato il trattamento di obesità e diabete.
Perché serviva un’alternativa orale
I GLP-1 iniettabili hanno due limiti pratici. Il primo è l'ago: vanno somministrati sotto cute in addome, coscia o braccio, e non tutti accettano l'autoiniezione. Il secondo è la catena del freddo: queste formulazioni richiedono refrigerazione costante durante stoccaggio e trasporto, un ostacolo serio nei Paesi a basso e medio reddito dove le infrastrutture di refrigerazione sono fragili.
La semaglutide orale già esiste, ma porta con sé altri vincoli. Va assunta a stomaco vuoto, con almeno 30 minuti di attesa prima di mangiare o bere, ed è costosa da produrre. Soprattutto, ha una biodisponibilità molto bassa: solo circa l'1% della dose ingerita viene effettivamente assorbito.
I numeri dello studio di fase 3
Il trial pubblicato, della durata di 52 settimane, ha coinvolto 1.698 adulti con diabete di tipo 2 in sei Paesi. L'obiettivo principale era misurare la riduzione dell'HbA1c, l'emoglobina glicata, che riflette i livelli medi di glucosio nel sangue degli ultimi tre mesi. Una persona è considerata diabetica con valori pari o superiori al 6,5%.
Partendo da un valore medio di 8,3%, dopo un anno orforglipron ha ridotto l'HbA1c in media tra l'1,71% e l'1,91%. La semaglutide orale, nello stesso periodo, ha portato a una riduzione dell'1,47%. Sul fronte del peso corporeo, i partecipanti trattati con orforglipron hanno perso in media tra 6,1 e 8,2 kg, contro i 5,3 kg del gruppo semaglutide.
Non esistono confronti diretti fra orforglipron e i GLP-1 iniettabili, ma il calo ponderale osservato è in linea con quello documentato in passato per le formulazioni iniettive nei pazienti diabetici.
Il prezzo da pagare: gli effetti collaterali
I GLP-1 condividono un profilo di tollerabilità noto, dominato da disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, stitichezza. Nello studio, circa il 59% dei partecipanti trattati con orforglipron ha riportato sintomi di questo tipo, contro un 37-45% nel gruppo semaglutide.
La differenza si è tradotta anche nelle interruzioni di terapia: circa il 10% di chi assumeva orforglipron ha sospeso il trattamento per effetti avversi, contro il 4-5% del gruppo semaglutide. Una possibile spiegazione sta nel profilo farmacocinetico del nuovo farmaco, che produce picchi giornalieri di concentrazione più marcati.
Una molecola di nuova concezione
L'aspetto tecnicamente interessante di orforglipron è la sua natura chimica. Appartiene alla categoria dei small-molecule drugs, composti sintetici abbastanza piccoli da attraversare la parete intestinale e legarsi ai recettori del GLP-1, pur senza somigliare strutturalmente all'ormone naturale.
La semaglutide orale è invece un farmaco peptidico: la sequenza dei suoi amminoacidi ricalca quella dell'ormone GLP-1. Produrre peptidi richiede processi complessi e costosi. Una piccola molecola sintetica è più economica e semplice da fabbricare su larga scala, e come la semaglutide orale non necessita di refrigerazione. Sono caratteristiche che contano molto se l'obiettivo è ampliare l'accesso al farmaco dove la catena del freddo è inaffidabile.
Cosa aspettarsi adesso
Sulla carta orforglipron si presenta come uno dei concorrenti più credibili della semaglutide: efficacia superiore in glicemia e peso, produzione meno costosa, logistica semplificata. La variabile aperta è l'aderenza a lungo termine, che in un mercato affollato dipende quanto dall'efficacia altrettanto dalla tollerabilità. Un tasso di abbandono doppio rispetto al concorrente, in un trattamento cronico, pesa.
Restano poi i dati che ancora mancano. Orforglipron è tuttora in sperimentazione su pazienti con obesità ma senza diabete, popolazione in cui i GLP-1 hanno trovato il loro principale spazio di mercato negli ultimi anni. La tendenza a sviluppare formulazioni orali al posto delle iniezioni sta del resto attraversando trasversalmente la farmacologia, dalle alternative cutanee ai vaccini classici fino alla pillola anticoncezionale maschile in sperimentazione. Solo i prossimi risultati diranno se la nuova pillola potrà davvero riscrivere gli equilibri di un settore che ha già cambiato volto due volte in pochi anni.
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