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Orsi, serpenti e pipistrelli passano mesi con temperatura corporea vicina a quella dell’ambiente, battito cardiaco rallentato fino al minimo e metabolismo ridotto a poche unità percentuali rispetto alla norma. Poi, in primavera, tornano operativi senza danni a organi e tessuti. Due studi pubblicati su Science nel 2024 mostrano che gran parte delle istruzioni genetiche che permettono questo prodigio fisiologico è presente anche nel DNA umano, conservata da circa 100 milioni di anni di evoluzione dei mammiferi.
A guidare la ricerca è Christopher Gregg, professore di neurobiologia e genetica umana alla University of Utah Health, autore senior di entrambi i lavori. Il suo gruppo ha confrontato i genomi di più specie ibernanti con quelli di mammiferi non ibernanti, esseri umani inclusi, cercando regioni regolatrici del DNA che fossero rimaste stabili per centinaia di milioni di anni e che però mostrassero modifiche convergenti in linee evolutive diverse che hanno sviluppato l’ibernazione in modo indipendente.
Il punto chiave non è l’esistenza di geni “speciali” negli animali ibernanti, ma il modo in cui i loro geni vengono accesi e spenti. Le sequenze coinvolte si chiamano cis-regulatory elements: piccoli interruttori di DNA che governano la risposta al digiuno e alla rialimentazione. Negli orsi, nei pipistrelli e nelle altre specie analizzate, questi interruttori hanno accumulato variazioni che rimuovono i vincoli tenendo normalmente stabile il metabolismo durante tutto l’anno. Il risultato è una flessibilità metabolica estrema, capace di sopprimere e poi riaccendere il consumo energetico senza lasciare cicatrici biologiche.
“Gli animali ibernanti attraversano cambiamenti fisiologici drammatici. La temperatura corporea può scendere quasi al livello dell’ambiente, la frequenza cardiaca rallenta moltissimo, il metabolismo crolla a pochi punti percentuali del normale e l’attività cerebrale si riduce in modo marcato. Nell’uomo cambiamenti simili causerebbero gravi danni. Negli ibernanti sono temporanei e completamente reversibili”, spiega Gregg.
Dove avviene la riaccensione
Contrariamente a quanto si potrebbe pensare, la fase più interessante non è il letargo profondo, ma il risveglio. Quando l’animale si riscalda e ricomincia a mangiare, l’ipotalamo, la regione cerebrale che regola il metabolismo, attiva migliaia di geni in modo coordinato. È in questa finestra di rialimentazione che si concentrano i cambiamenti molecolari più rilevanti registrati dai ricercatori nei cervelli dei topi usati per validare le ipotesi nate dal confronto genomico.
Tracciando le variazioni regolatrici fino ai geni che controllano, il team ha visto che molti di quei geni governano proprio le risposte metaboliche al digiuno e alla rialimentazione. Le stesse regioni regolatrici esistono nel cervello umano. “Gli ibernanti non hanno inventato nuovi geni. Hanno messo a punto interruttori regolatori già esistenti”, osserva Gregg. La struttura della flessibilità metabolica sarebbe quindi un’eredità antica e condivisa: cambia il cablaggio, non il materiale di base.
Implicazioni per il diabete di tipo 2
Il diabete di tipo 2 viene descritto da Gregg come un disturbo della metabolic inflexibility: il corpo fatica a passare tra lo stato di digiuno e quello postprandiale, la segnalazione insulinica si altera, l’equilibrio tra accumulo e utilizzo dell’energia salta e i tessuti subiscono danni cronici. Gli animali ibernanti mostrano il pattern opposto e in qualche modo speculare. Diventano deliberatamente insulino-resistenti prima del letargo, sopprimono il metabolismo e poi invertono tutto al risveglio, senza conseguenze a lungo termine.
Capire e modulare in sicurezza questi interruttori regolatori potrebbe aprire diverse strade applicative, secondo Gregg:
- migliorare la transizione fra stati metabolici diversi
- aumentare la sensibilità all’insulina nella fase di recupero
- ridurre il danno dovuto a stress metabolico prolungato
- riprodurre gli effetti protettivi del digiuno senza ricorrere a diete estreme
L’obiettivo dichiarato non è far entrare le persone in letargo. È sfruttare la biologia dello spegnimento e della riaccensione controllata per proteggere gli organi in condizioni di stress, dal diabete all’obesità, dall’invecchiamento agli interventi chirurgici, e favorire una maggiore resilienza metabolica e neurologica. Un orizzonte che si affianca ad altre frontiere della medicina rigenerativa, come gli esperimenti in cui due proteine hanno permesso a un topo di rigenerare un dito amputato con ossa e tendini, o gli studi sul ringiovanimento dell’intestino tramite trapianto di microbiota.
Cosa rende solido questo approccio
La forza dei due studi sta nel metodo della convergenza evolutiva. Quando linee animali separate sviluppano in modo indipendente la stessa capacità (ibernare) e mostrano modifiche simili negli stessi interruttori regolatori, è poco probabile che si tratti di rumore genetico. Significa che la selezione naturale ha lavorato più volte sugli stessi punti del genoma. Per i ricercatori questi punti diventano bersagli candidati, da studiare prima nei modelli animali e poi, eventualmente, in contesti clinici. Il salto verso la medicina umana resta lungo, ma la mappa, sostiene Gregg, è già scritta nel nostro stesso DNA.